Проблема острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у детей является актуальной во всем мире. Именно эти заболевания занимают лидирующее место в практике педиатров и врачей общей практики-семейной медицины. Большинство из них имеют вирусную этиологию с преобладанием в структуре тропных к слизистой оболочке носа риновирусов (более 40 %), а также вирусов гриппа и парагриппа, корона-, респираторно-синцитиальных, адено- и энтеровирусов [1] (рисунок 1).

Рисунок 1. Возбудители острых респираторных заболеваний у детей.

У части детей, особенно в возрасте первых 6 лет жизни, наблюдаются повторные (рекуррентные) респираторные заболевания, связанные с особенностями созревания их иммунной системы. Прежде всего, это касается активности системы антиинфекционной резистентности на уровне слизистых оболочек носовой и ротовой полости.

Местный иммунитет ротовой и носовой полости осуществляет барьерную функцию слизистых оболочек и обеспечивается защитными свойствами рото- и носоглоткового секрета. К неспецифическим факторам защиты рото- и носоглотки, как “входных ворот” для инфекции, относят особенности строения их слизистой оболочки, состояние микробиома этих биотопов и буккального эпителия, а также значительное количество ферментов и биологически активных веществ ротоглоткового секрета (лизоцим, лактоферрин, пероксидаза, муцин, нуклеазы, интерферон и др.). Специфическую защиту осуществляют секреторные иммуноглобулины А (рисунок 2).

Рисунок 2. Факторы местного иммунитета ротовой полости.

Одной из самых распространенных нозологических форм острых респираторных заболеваний верхних дыхательных путей у детей является острый риносинусит. Согласно определению, представленному в международном консенсусном документе EPOS-2020, острый риносинусит – это заболевание длительностью до 12 недель, которое заканчивается полным выздоровлением и включает у детей следующие критерии [2, 3] – внезапное появление 2 или более из перечисленных симптомов:

• двустороння заложенность носа;
• затрудненное носовое дыхание;
• двусторонние выделения из носа;
• кашель днем и / или ночью.

Патогенетической основой острого риносинусита является воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, площадь которой составляет около 1 м².

Выделяют следующие нозологические формы заболевания:

• Острый вирусный риносинусит (ОВРС).
• Острый поствирусный риносинусит (ОПВРС).
• Острый бактериальный риносинусит (ОБРС).

ОВРС диагностируется при наличии вышеперечисленных клнических критериев, которые длятся до 10 дней с уменьшением интенсивности симптомов после 5 дня от начала заболевания (что соответствует критериям common cold – т.н. обычная простуда / острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ).

Диагноз ОПВРС также устанавливается клинически при усилении тяжести симптомов после 5 дня, либо при их сохранении больше 10 дней.

ОБРС возникает в 1-2% случаев и  характеризуется наличием 3 и более симптомов, таких как: повышение температуры тела выше 38°C, усиление тяжести симптомов (“вторая волна”) через 5 дней от начала заболевания, преимущественно односторонним процессом, появлением острой боли в местах проекции околоносовых пазух, повышением СОЭ и/или уровня С-реактивного белка (рисунок 3).

Рисунок 3. Клинические проявления острого риносинусита [20].

Лечение острого риносинусита зависит от выраженности и длительности симптомов. При ОВРС лечение начинается с использования аналгетиков / антипиретиков (парацетамол, ибупрофен), назального лаважа (промывания полости носа) солевыми изотоническими / гипертоническими растворами, деконгестантами (не более 5 дней у детей и не более 10 дней у взрослых). При диагностировании ОПВРС к лечению необходимо добавить топические кортикостероиды и при отсутствии улучшения провести дообследование (ендоскопия, культуральное обследование). Наличие признаков ОБРС является показанием к назначению антибактериальной терапии [2].

Важно отметить, что нерациональная антибактериальная терапия приводит к формированию антибиотикорезистентности и эта проблема усугубляется в мире с каждым годом. Согласно прогностической модели (рисунок 4.) [21], уже в 2050 году лидировать в структуре летальности будет именно смерть от инфекционных заболеваний, вызванных антибиотико-резистентными штаммами.

Рисунок 4. Прогностическая модель смертности в мире (к 2050 году лидирующая позиция – заболевания, вызваннех антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов) [21].

Поэтому в мире появилась необходимость поиска новых подходов в борьбе с бактериальными инфекциями, которые основаны, в том числе, на изучение неспецифических факторов защиты [4].

Одним из весьма значимых и хорошо изученных неспецифических противоинфекционных защитных факторов является лизоцим (мурамидаза, фермент класса гидролаз, N-acetylmuramide glycanhydrolase), который был открыт в какой-то мере “случайно” Нобелевским лауреатом Александром Флемингом еще в 1922 году при проведении им серии исследований по изучению антимикробной активности разных субстанций [5].

Лизоцим представляет собой термостабильный антибактериальный энзим, который обладает способностью разрушать клеточные мембраны бактерий. Антибактериальная активность лизоцима реализуется двумя взаимосвязанными механизмами. Первый – это гидролиз (1,4-ß)-гликозидной связи между N-ацетилмурамовой кислотой (NAM) и N-ацетилглюкозамином (NAG) (которые составляют 50% клеточной мембраны грам-позитивных и 10% грам-негативных бактерий), что приводит к нестабильности их клеточных мембран и гибели микроорганизмов. Второй механизм – катионный, благодаря которому лизоцим встраивается в отрицательно заряженные бактериальные мембраны, образуя в них поры, что приводит к гибели бактерий [6] (рисунок 5).

Рисунок 5. Механизмы антибактериального действия лизоцима.

У млекопитающих лизоцим обнаружен в лейкоцитах (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки), коже, селезенке, печени, костном мозге, поджелудочной железе, слизистой оболочке пищеварительного тракта. Кроме того, он присутствует во всех биологических жидкостях человека, включая носоглоточный секрет (0,5 мг/мл), слюну (0,2 мг/мл), сыворотку крови (4-14 мг/мл), секрет слезных желез (7 мг/мл), молозиво и зрелое грудное молоко (до 0,4 мг/мл) и др. [7, 8].

Важно отметить, что концентрация лизоцима в грудном женском молозиве и зрелом молоке на порядок выше, чем в коровьем молоке и продолжает увеличиваться даже через полгода после начала кормления ребенка. Это имеет важное биологическое значение, поскольку, как известно, ребенок имеет достаточный запас материнских факторов защиты только до 6 месяцев жизни [9, 10].

Лизоцим имеет также и противовирусную активность в отношении вирусов простого герпеса и ВИЧ-1. Так, лизоцим грудного молока, нейтрофилов и мочи дозозависимо угнетает репликацию ВИЧ-1 и других вирусов в культурах Т-лимфоцитов и моноцитов в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 мкг/мл.  Механизм противовирусного действия заключается в том, что, являясь положительно заряженным катионом, лизоцим адсорбируется на вирусном капсиде за счет электростатического взаимодействия, что приводит к ингибированию адсорбции вируса на клетках-мишенях хозяина [11, 12].

Также, лизоцим может блокировать вирусные ДНК и РНК и тормозить репликацию вирусов путем стимуляции синтеза α-, β- и λ-интерферонов. Кроме того, лизоцим активирует и другие факторы неспецифического иммунитета, которые также препятствуют размножению вирусов.

Лизоцим также обладает антимикотическим действием, которое, как и антибактериальное, реализуется двумя взаимосвязанными и дополняющими друг друга механизмами – ферментативным гидролизом N-гликозидных связей между полисахаридами и структурными элементами клеточной стенки и повреждением цитоплазматической мембраны грибов по катионному механизму.

Лизоцим признан универсальным стимулятором врожденного иммунитета, поскольку он приводит к активации NOD1 и NOD2, а также Toll-подобных рецепторов (TLR) и инфламмасом в ответ на образование пептидогликанов патогенных микроорганизмов. Местный иммуномодулирующий эффект лизоцима реализуется благодаря стимуляции синтеза секреторного IgA. Кроме того, данный энзим уменьшает проницаемость чужеродных антигенов благодаря стимуляции фагоцитоза, что приводит к повышению активности макрофагов и Т-лимфоцитов, осуществляя иммуномодулирующий эффект [13].

Противовоспалительная активность лизоцима обусловлена угнетением процессов перекисного окисления, антигистаминным и антитоксическим эффектом, что приводит к реализации его мембрано-стабилизирующего действия. Также лизоцим снижает активацию калликреин-кининовой системы и активность ингибитора эластазы – альфа-1-протеиназы (белка острой фазы воспаления) [14-18].

Уменьшение содержания эндогенного лизоцима, которое наблюдается при аллергических и рекуррентных инфекционных заболеваниях верхних и нижних отделов респираторного тракта  приводит к активации K. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae и других патогенов. Кроме того, дефицит лизоцима снижает антиадгезивные и бифидогенные свойства пищеварительных секретов, что приводит к активации потенциально-патогенной микрофлоры, повышению проницаемости кишечника и способствует бактериальной транслокации [19, 20].

Важным компонентом лечения ОРС является элиминация вирусов и/или бактерий и противоотечная терапия, которая осуществляется при помощи назального лаважа изотоническим, либо гипертоническим солевым раствором (доказательный уровень Ib, степень рекомендаций А). К эффектам элиминационной терапии при лечении ОРС относятся:

• разжижение и удаление вязкого секрета с поверхности реснитчатого эпителия слизистой оболочки рото- и носоглотки;
• освобождение от инфекционных агентов, продуктов распада клеток и воспалительных субстанций;
• восстановление оптимальных условий функционирования мукоцилиарного транспорта;
• уменьшение отека слизистой оболочки носовой полости и остеомеатального комплекса;
• создание оптимальных условий для реализации действия назальных деконгестантов и топических кортикостероидов.

Учитывая важность состояния неспецифической резистентности слизистой оболочки носовой полости как основы предупреждения формирования ее инфекционных поражений, на кафедре детских и подростковых заболеваний Национального университета здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика было проведено открытое, проспективное, сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности применения назального спрея Лисобакт рино при лечении детей с острым вирусным риносинуситом. В состав 1 мл Лисобакт Рино (назальный спрей) входят: лизоцима гидрохлорид (0,5 мг), натрия хлорид (9 мг) и дополнительные компоненты (гидроксид натрия, вода очищенная, пропиленгликоль, метил- и пропилпарагидроксибензоат, динатрия эдетат). Дополнительные компоненты повышают тоничность состава назального спрея Лисобакт Рино, тем самым обеспечивая его эффект природного деконгестанта, поскольку вследствие разности концентраций создается осмотическое давление и уменьшается отек слизистой оболочкой полости носа и околоносовых пахух. Этот эффект является важным в предупреждении трансформации острого вирусного риносинусита в поствирусный и бактериальный.

Нами было обследовано 60 детей в возрасте от 1 до 6 лет (30 девочек и 30 мальчиков) с диагнозом острого вирусного риносинусита (ОВРС). Из анамнеза жизни: все дети были привиты, соответственно возрасту и находились на исключительно грудном вскармливании до 6 месяцев жизни. Критериями включения были: возраст от 1 до 6 лет; наличие у ребенка проявлений острого вирусного риносинусита; обращение родителей в первые 48 часов от начала заболевания; отсутствие применения лекарственных препаратов, как местного воздействия на слизистую оболочку носовой полости, так и системных антибиотиков. Исключались из исследования пациенты с известной непереносимостью лизоцима; больные с тяжелым течением заболевания, которое требует госпитализации и/или антибактериальной терапии; пациенты с наличием анатомических аномалий остеомеатального комплекса; обращение к врачу позднее 48 часов от начала заболевания.

Обследованные пациенты  были распределены на две репрезентативные группы – І (основную) (30 детей), которые получали в качестве лечения назальный спрей Лисобакт Рино по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход 3 раза в день и назальный спрей 0,025 %  раствора оксиметазолина гидрохлорида по 1 впрыскиванию 2 раза в день в каждый носовой ход и ІІ (контрольную) (30 детей), которые получали стандартную терапию и использовали для лечения спрей назальный изотонического раствора морской воды по 1 впрыскиванию 3 раза в день в каждый носовой ход и назальный спрей 0,025 %  раствора оксиметазолина гидрохлорида по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход 2 раза в день.

Клиническая эффективность лечения пациентов обеих групп оценивалась по динамике основных симптомов на первом, втором (на 5 день), третьем (на 7 день) и четвертом (на 10 день) визитах.

Оценивались следующие симптомы:

• двусторонняя заложенность (обструкция) носа;
• выделения из носа (переднее или заднее затекание);
• кашель (ночной и/или дневной)

На каждом визите оценивалась тяжесть заболевания, а также при необходимости проводилась коррекция лечения, решался вопрос о возможности продолжения назначенного лечения и необходимости дополнительных диагностических обследований.

Среди начальных симптомов ОВРС преимущественно наблюдались заложенность носа (у 100,0% и 93,3% пациентов I и II групп соответственно), выделение из носовой полости в виде переднего или заднего затекания – у 100% и 96,7%, кашель – у 46,6% и 36,6% (p>0,05).

Через 5 дней терапии наблюдалась статистически значимая (p<0,05) регрессия клинических симптомов по сравнению с началом лечения (заложенность носа уменьшилась на 46,7% и 13,3% у пациентов соответственно группового распределения, так же как и выделения из носа – на 46,7% и 13,3% детей соответственно. При этом наблюдалось статистически достоверное (p<0,001) снижение  частоты дневного и ночного кашля, что было основанием для продолжения назначенной терапии (рисунок 6-8).

На 7 день указанная тенденция сохранялась: жалобы на заложенность носа отсутствовали у 83,3% детей, которые использовали в лечении Лисобакт Рино, по сравнению с 43,3% детей на стандартной терапии, а выделения из носа оставались у 13,3% пациентов основной группы и у 73,3% пациентов, получавших стандартную терапию (p<0,001) (рисунок 6-8).

Удовлетворительное состояние, расцененное как выздоровление, на 7-й день наблюдалось у 60,0% детей в группе пациентов, получавших Лисобакт Рино, по сравнению с 20,0% детей II группы, а на 10 день – у 93,3% детей основной группы и 86,6% пациентов II группы, получавших стандартную терапию.

Рисунок 6. Динамика заложенности носа у детей с ОВРС по группам

Рисунок 7. Динамика ринореи у пациентов с ОВРС по группам.

Рисунок 8. Динамика кашля у детей с острым вирусным риносинуситом по группам.

Среди детей, получавших стандартную терапию у 23,3% пациентов был диагностирован острый поствирусный риносинусит и у 1 (3,3%) ребенка бактериальный риносинусит, что потребовало назначения антибактериальной терапии. В группе детей, получавших Лисобакт Рино антибактериальная терапия не была показана ни одному ребенку.

Важным практически значимым результатом проведенного исследования было сокращение (на 2,39±0,17 дня) длительности применения назальных (топических) деконгестантов (0,025% раствора оксиметазолина гидрохлорида) у пациентов основной группы, получавших в комплексном лечении острого вирусного риносинусита назальный спрей Лисобакт Рино по сравнению с больными из группы сравнения  (рисунок 9).

Рисунок 9. Динамика применения назальных деконгестантов по группам пациентов, получавших Лисобакт Рино и стандартную терапию.

Мы провели катамнестическое наблюдение пациентов обеих групп через 6 месяцев после выздоровления от ОВРС.

Так, в течение 6 месяцев катамнестического наблюдения у 16 (53,3%) пациентов группы сравнения отмечались повторные эпизоды ОРВИ, в то время как в группе пациентов, ранее получавших назальный спрей Лисобакт Рино повторные эпизоды острых респираторных заболеваний были только у 26,6% детей (p<0,001).

Кроме того, ОРВИ, осложнившиеся присоединением бактериальной флоры и которые требовали назначения антибактериальной терапии, в группе детей, получавших Лисобакт Рино наблюдались только у 1 (3,3%) ребенка и в 3 раза чаще (у 9,0% во ІІ группе).

Полученные данные катамнестического наблюдения свидетельствуют о более длительном позитивном влиянии терапии с использованием фактора неспецифической защиты лизоцима на состояние антиинфекционной резистентности детей в возрасте от 1 до 6 лет.

Лисобакт Рино – дозированный спрей для носа (1 нажатие соответствует 1 дозе), обеспечивает мягкое распыление раствора, не вызывает рефлекторного прерывания дыхания и привыкания, разрешен для применения детям с 1 года жизни, а также беременным женщинам и кормящим матерям. Применяется в дозе:

• детям с 1 до 5 лет – 1 распыление в каждый носовой ход 2-3 раза в сутки
• детям от 5 лет и взрослым – 1-2 распыления в каждый носовой ход 2-3 раза в сутки

Показания к применению:

• При заложенности носа, которая сопровождается затрудненным дыханием из-за простуды, вирусных инфекциях, аллергии.
• При заболеваниях носовой полости и придаточных пазух носа, сопровождающихся сухостью слизистой оболочки носа, образованием слизи (инфекционный риносинусит, аллергический ринит).
• В случаях, когда противопоказано применение обычных противоотечных средств для носа (например, при высоком артериальном давлении, заболеваниях сердца, нарушениях со стороны щитовидной железы, сахарном диабете).
• Для повышения эффективности обычных противоотечных средств для носа и для уменьшения периода их использовании.
• Для ежедневной гигиены полости носа (например, при нахождении ребенка в неблагоприятной окружающей среде).
• Для увлажнения слизистой оболочки носа (например, в помещениях, в которых рабртает кондиционер или при наличии отопления, что пересушивает воздух).

Таким образом, применение гипертонического раствора, обогащенного лизоцимом (назальный спрей Лисобакт Рино) в комплексном лечении ОВРС у детей приводит к уменьшению назальной обструкции, за счет эффекта физиологического деконгестанта, что повышает эффективность лечения и сокращает продолжительность использования топических деконгестантов на на 2,39±0,17 дня. Использование назального спрея Лисобакт Рино достоверно быстрее устраняет клинические проявления ОВРС (назальную обструкцию, ринорею, кашель), а также предупреждает его трансформацию в острый поствирусный и бактериальный риносинусит, что уменьшает медикаментозную нагрузку на ребенка, снижает необходимость использования антибиотиков, а, соответственно, снижает риск формирования антибиотикорезистентности, а также улучшает качество жизни пациентов.

1.Kumar P, Medigeshi GR, Mishra VS, Islam M, Randev S, Mukherjee A, Chaudhry R, Kapil A, Ram Jat K, Lodha R, Kabra SK. Etiology of Acute Respiratory Infections in Infants: A Prospective Birth Cohort Study. //Pediatr. Infect. Dis. J. – 2017. – 36(1):25-30.

2.Fokkens W.J., Lund V.J. , Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S., et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 Rhinology. 2020 Suppl. 29: 1-464.

3.W.J. Fokkens, V.J. Lund, C. Hopkins, P.W. Hellings, R. Kern, S. Reitsma, M. Bernal-Sprekelsen, J. Mullol et al.European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. http://rhinology.ru/wp-content/uploads/2020/03/epos2020.pdf

4.Tackling Drug-Resistant Infections Globally: final report and recommendations. chaired by jim o’neill, may 2016

5.Fleming A (1922) On a remarkable bacteriolytic element found in tissues and secretions. Proc R Soc London. 93:306–17.

6.Ragland SA, Criss AK. From bacterial killing to immune modulation: Recent insights into the functions of lysozyme. PLoS Pathog. 2017;13(9):e1006512. Published 2017 Sep 21. doi:10.1371/journal.ppat.1006512

7.Callewaert L, Michiels CW. Lysozymes in the animal kingdom. J Biosci. 2010 Mar;35(1):127-60. doi: 10.1007/s12038-010-0015-5. PMID: 20413917.

8.Zhang R, Wu L, Eckert T, Burg-Roderfeld M, Rojas-Macias MA, Lütteke T (2017). “Lysozyme’s lectin-like characteristics facilitates its immune defense function”. Quarterly Reviews of Biophysics. 50: e9. doi:10.1017/S0033583517000075. PMID 29233221.

9. Molteni M. “Spilled Milk”. Case Studies: News Features. Undark: Truth, Beauty, Science. Retrieved 2017-01-12.

10. Chandra RK (2008). “Immunological aspects of human milk”. Nutrition Reviews. 36 (9): 265–72.

11. Pan, Y., Lee, A., Wan, J., Coventry, M. J., Michalski, W. P., Shiell, B., et al. (2006). Antiviral properties of milk proteins and peptides. Int. Dairy J. 16, 1252–1261.

12. Hancock RE, Diamond G (2000) The role of cationic antimicrobial peptides in innate host defences. Trends Microbiol. 8(9):402–10.

13. Wang H, Zhang X, Zuo Z, Zhang Q, Pan Y, Zeng B, et al. (2017) Rip2 Is Required for Nod2-Mediated Lysozyme Sorting in Paneth Cells. J Immunol. 198(9):3729–36. doi: 10.4049/jimmunol.1601583 .

14.Gordon LI, Douglas SD, Kay NE, Yamada O, Osserman EF, Jacob HS (2009) Modulation of neutrophil function by lysozyme. Potential negative feedback system of inflammation. J Clin Invest. 64(1):226–32. doi: 10.1172/JCI109443 ; PubMed Central PMCID: PMCPMC372109.

15.Lee M, Kovacs-Nolan J, Yang C, Archbold T, Fan MZ, Mine Y (2009) Hen egg lysozyme attenuates inflammation and modulates local gene expression in a porcine model of dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. J Agric Food Chem. 57(6):2233–40. doi: 10.1021/jf803133b .

16.Liu H, Zheng F, Cao Q, Ren B, Zhu L, Striker G, et al. (2006) Amelioration of oxidant stress by the defensin lysozyme. Am J Physiol Endocrinol Metab. 290(5):E824–32. doi: 10.1152/ajpendo.00349.2005

17. Derde M, Lechevalier V, Guerin-Dubiard C, Cochet MF, Jan S, Baron F, et al. (2013) Hen egg white lysozyme permeabilizes Escherichia coli outer and inner membranes. J Agric Food Chem. 61(41):9922–9. doi: 10.1021/jf4029199.

18.  Zhang X, Jiang A, Yu H, Xiong Y, Zhou G, Qin M, et al. (2016) Human Lysozyme Synergistically Enhances Bactericidal Dynamics and Lowers the Resistant Mutant Prevention Concentration for Metronidazole to Helicobacter pylori by Increasing Cell Permeability. Molecules. 21(11). doi: 10.3390/molecules21111435 .

19.Davis K.M., Nakamura S., Weiser J.N. (2011) Nod2 sensing of lysozyme-digested peptidoglycan promotes macrophage recruitment and clearance of S. pneumoniae colonization in mice. J Clin Invest. 121(9):3666–76.

20.Caruso R., Warner N., Inohara N., Nunez G. (2014) NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease. Immunity. 41(6):898–908.

21. Tackling Drug-Resistant Infections Globally: final report and recommendations. chaired by Jim O’neill, may 2016.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании “БоснаЛек” (Босния и Герцоговина)

Концепция, дизайн и написание текста – Бекетова Г.В., Солдатова О.В.;

редактирование – Бекетова Г.В., Солдатова О.В., Горячева И.П., Вовк В.Н., Савинова Е.Б.

Контактная информация об авторах

Бекетова Галина Владимировна

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Национальной академии медицинских наук Украины, заведующая кафедрой детских и подростковых заболеваний Национального университета здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика (Киев, Украина).

Солдатова Оксана Владимировна

Кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры детских и подростковых заболеваний Национального университета здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика (Киев, Украина).

Горячева Ирина Павловна

Кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры детских и подростковых заболеваний Национального университета здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика (Киев, Украина).

Вовк Виктория Николаевна

Кандидат медицинских наук, асистент кафедры детских и подростковых заболеваний Национального университета здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика (Киев, Украина)

Cавинова Екатерина Борисовна

Кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры детских и подростковых заболеваний Национального университета здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика (Киев, Украина).